El profesor Indiana Jones se acerca a la jubilación y lucha por adaptarse a un mundo que ya no parece necesitarle tanto. Sin embargo, cuando el viejo rival Jürgen Voller (Mads Mikkelsen) aparece buscando hacerse con un antiguo y poderoso artefacto, Indiana debe ponerse el sombrero y buscar el látigo una vez más para asegurarse de que el objeto no caiga en las manos equivocadas.